药时代编者按
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翰森制药在短短两个月的时间里成功完成ADC新药的第二次出海，公司CBO孙伟勇博士将应邀出席12月23日举办的美国化学文摘社·药时代直播间活动，分享两笔ADC出海交易背后的成功经验和有趣故事。
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2023年的最后一个季度，抗体-药物偶联物（ADC）似乎又成为了各大药企的热门关注方向，不过，路子却不尽相同，有收购药物的、有整家公司“一锅端”的、有联用的、甚至还有”创新“的……ADC赛道可谓是一波三折，2000年前后，早期ADC药物研发进程较快，首款ADC药物也于2000年正式获批，不过由于安全性问题很快便撤市。2012年后，由于两款疗效较好的ADC药物接连获批上市，市场掀起了ADC研发“热潮”，不过，由于偶联技术的限制，导致了不少临床试验相机失败。2018年后，偶联技术发展的快车，每年约有2-3款ADC药物药物获批，ADC领域逐渐明朗。到2023年3月31日，全球已有15款ADC获批，500多项临床试验正在进行，共涉及超过200款ADC候选药物。这也使得各大药企不得不重新审视ADC领域，在这个2023年的最后一个季度上演了一场ADC“扫货”战。2023年12月20日，葛兰素史克（GSK）与翰森制药达成一项约17亿美元的交易。根据协议，GSK将获得翰森制药的B7-H3靶向ADC药物HS-20093 的全球独家许可协议，预付款为1.85亿美元。
HS-20093在小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肉瘤患者中已取得了 "初步临床活性"，目前正在进行2期临床试验，GSK计划于 2024 年在中国以外地区启动该候选药物的1期试验。GSK已经算是翰森的“回头客”了。2023年10月20日，两公司宣布就靶向B7-H4的ADC药物HS-20089 达成协议，GSK将向翰森支付8500万美元预付款，里程碑付款或将超过14亿美元。
12月15日，和铂医药发布公告，称其全资子公司诺纳生物与辉瑞就靶向人间皮素（MSLN）抗体偶联药物（ADC）HBM9033的全球临床开发和商业化签订独家授权协议，诺纳生物将获得5300万美元预付款和高达10.5亿美元的里程碑付款，同时，诺纳生物还将、从净销售额中获得从高个位数到高十位数不等的分级特许权使用费。HBM9033是一款ADC药物，特异性靶向人间皮素(MSLN)，一种在各种实体瘤中上调的肿瘤相关性抗原(TAA)。HBM9033中的全人源单克隆抗体(mAb)由和铂医药4的HarbourMice平台产生，具有良好的特性，可保持与膜结合型MSLN的强结合和内化同时减少与游离型MSLN的结合。独特的抗体设计使其在各种具有不同MSLN表达水平的临床前肿瘤模型研究中展现出卓越的疗效和安全性，是潜在的全球同类最佳治疗方案。2023年12月14日，辉瑞以430亿美元收购了明星ADC公司Seagen。作为ADC领域的头部公司，Seagen目前已有4款ADC新药获批上市，分别是：以CD30为靶点的药物Adcetris，治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌Padcev，治疗晚期宫颈癌的Tivdak和针对CD79b抗体的药物Polivy。除了已经上市的4款ADC药物之外，目前Seagen还有38款产品处在研发的阶段，其中8款药物已处于临床III期。2023年12月12日，BMS与百利天恒全资子公司SystImmune达成了8亿美元的首付款协议，获得了一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂ADC药物BL-B01D1。BL-B01D1是根据HER3/EGFR双抗SI-B001开发的双抗ADC，DAR值为8，可同时结合肿瘤细胞上的EGFR×EGFR同源二聚体和EGFR×HER3异源二聚体，阻断EGFR及HER3与其各自配体的结合，从而进一步阻断EGFR和HER3及其下游通路（如RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT通路等）的药理活性，实现抑制和杀伤肿瘤的目的。2023年11月30日，艾伯维宣布以101亿美元收购ADC公司ImmunoGen，并获得该公司明星ADC药物Elahere，该药已于2022年11月在FDA获批上市，主要用于治疗对铂化疗具有耐药性的晚期癌症，上市一年销售额已超2亿美元，华尔街分析师称，Elahere将在2030年达到销售峰值，约为20亿美元。据悉，该交易将在2024年完成，这也是艾伯维继2016年斥资58亿美元收购Stemcentrx后，又一次选择押注ADC。5.1 Patritumab Deruxtecan；Ifinatamab Deruxtecan；Raludotatog Deruxtecan；2023年10月19日，默沙东与第一三共宣布达成合作协议，将引进第一三共三款核心ADC产品，分别为Patritumab Deruxtecan、Ifinatamab Deruxtecan和Raludotatog Deruxtecan。根据协议，默沙东将支付45亿美元预付款、10亿美元的研发费用相关可退还预付款，以及最高165亿美元的商业里程碑金额，协议总金额高达220亿美元。Patritumab Deruxtecan是基于第一三共独创的DXd ADC技术平台，并由其独立研发的一种潜在同类首创HER3靶向ADC，计划于2024年3月之前向FDA递交该药物三线治疗携带EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请。Ifinatamab deruxtecan是一种靶向B7-H3的新型ADC药物，目前已开展针对先前治疗过的广泛期小细胞肺癌(SCLC)患者的II期临床试验。Raludotatug deruxtecan是一款靶向CDH6的ADC，主要适应症为晚期卵巢癌，目前正在进行早期临床试验。此外，默沙东在2022年与科伦博泰完成了三笔ADC交易，合同总金额高达118亿美元，国产ADC的国际竞争力可见一斑。2023年10月，继礼来收购了Emergence Therapeutics后，又收购了其合作伙伴Mablink Bioscience，并获得其核心ADC药物FRα ADC MBK-103，DAR值为8，该公司其余管线均处于临床前阶段。无论是小试牛刀还是豪掷百亿，新一轮ADC药物争夺战已然打响。在抗肿瘤药物研发中，经常碰到同一肿瘤多个靶点同时表达的现象，ADC药物也不例外，而针对不同靶点的同种毒素开发，必然会更容易使肿瘤产生耐药性，导致后续使用不同靶点的同种毒素ADC药物疗效不佳。因此，采用不同靶点、不同毒素的ADC药物联用，或将ADC与其他种类药物联用，或许可实现疗效的更大化。1.1戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）+ Enfortumab vedotin（Padcev）2023年10月，吉利德在ESMO上公布了戈沙妥珠单抗与 Enfortumab vedotin联用治疗二线转移性尿路上皮癌（mUC）的1期试验初步数据。其中，戈沙妥珠单抗靶向人滋养细胞表面抗原 2（Trop-2），Padcev则通过蛋白酶可切割的连接子-马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸 (MC-Val-Cit) 连接在抗体的半胱氨酸残基上，有效载荷为MMAE，靶向细胞表面蛋白 Nectin-4，DAR 为 3.8。该临床试验自2021年5月起，已纳入了24例受试者。截至2023年5月1日，共有23名受试者用于剂量限制性毒性（DLT）评估。结果显示，在21名可以进行疗效评估的受试者中，客观缓解率为71%（15/21），包括2名完全缓解和13名部分缓解，2名受试者出现了疾病进展。在中位随访时间为11.9个月的情况下，11/15受试者的缓解仍在持续，时间从1.1+个月至21.6+个月不等。2.1 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd） + Durvalumab2023年12月18日，第一三共宣布启动两项TROP-2 ADC（Datopotamab deruxtecan）联合PD-L1抗体（Durvalumab）的3期临床试验，适应症分别为低HER2乳腺癌（TROPION-Breast04）以及PD-L1高表达的三阴乳腺（TROPION-Breast05），目前已经实现首例病人给药。2.2 Enfortumab vedotin（Padcev） + Keytruda2023年12月15日，美国FDA完全批准了Seagen开发的Enfortumab vedotin（Padcev）与默沙东Keytruda联合用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者，这也是全球首个获批的PD-1+ADC组合疗法。该3期试验共招募886例既往未接受过全身性治疗的la/mUC受试者，以1：1的比例随机接受含铂化疗（吉西他滨联合顺铂或卡铂）或Padcev联合Keytruda组合。结果显示，接受联合用药的受试者中位OS为31.5个月，铂类化疗的患者的中位OS为16.1个月，有着显著的改善。2.3 戈沙妥珠单抗（Sacituzumab tirumotecan ）+ Keytruda2023年12月14日，默沙东宣布启动戈沙妥珠单抗与k药联合一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的3期试验，旨在评估联合用药对比K药单药治疗的有效性和安全性。该研究拟纳入614例受试者，预计将于2023年12月26日正式启动。在经历了第一代和第二代ADC药物靶点非特异性表达导致的不良反应、重叠毒性以及疗效不足等缺点后，新一代ADC联用的安全性和疗效已有大幅度提升，目前已有多项研究进入临床阶段。传统的ADC技术虽然已相对成熟，但是与传统的细胞毒药物相比，ADC的分子量通常大得多，药物穿透肿瘤的效率有限导致药物利用率低，同时，ADC耐药性更加复杂和多样化，如降低抗原表达水平、改变细胞内转运途径、对有效载荷的耐药性等……总之，除了ADC外，一些其他的偶联药物形式（也称XDC）也井喷出现。ANDC由EnGeneIC首创，靶点为表皮生长因子受体（EGFR）。与其他 ADC不同的是，由于自身分子量足够小，ANDC可直接在癌细胞内部释放大量细胞毒性药物。这种方法不仅提高了治疗的精确性，且消除了对健康组织的损害和由此产生的副作用。另一方面，ANDC可直接唤醒患者自身的免疫系统，识别并杀灭体内的癌细胞，缩小甚至消除肿瘤。ANDC的在研适应症为胰腺导管腺癌（PDAC），2023年12月公布了该项1/2a期单臂试验的具体细节。结果显示，在纳入的25例受试者中，7例因病情进展迅速退出，中位OS（mOS）为4.4个月。安全性方面，19例受试者至少出现过一次与治疗相关的不良反应，未出现安全问题、剂量减少、患者停药或治疗相关死亡。DAC与传统ADC具有相近的结构，包括单抗、linker和有效载荷三部分，不过ADC通常用于输送小分子毒素，而 DAC 则用于传递 PROTAC（或分子胶）。PROTAC类药物由三部分构成，包括目标蛋白结合物、泛素E3连接酶配体和连接子.分子胶没有接头，可以与两种蛋白质中的一种结合，而不能与另一种结合。通常情况下，PROTAC存在细胞摄取差和生物利用度低的问题，在健康细胞和癌细胞之间缺乏区分可能会引发脱靶毒性，而DAC模式的出现为PROTAC药物提供了新的思路。作用机制方面，DAC与ADC相似，在血液循环中尽可能保持稳定，随后抗体特异性识别肿瘤相关抗原，DAC被内化至溶酶体，在特殊水解蛋白和酸性环境中，DAC被降解，释放有效载荷，随后发挥作用。12月12日，C4 Therapeutics（C4T）公司宣布，已与默沙东签署独家许可和合作协议，以开发抗体偶联蛋白降解药物（DACs），BMS、辉瑞等也已相继入局DAC领域。近两年放射性核素偶联物（RDC）的热度也是飞涨，其与ADC在结构上最大的区别在于载荷不同。ADC偶联药物的载荷为毒素，而RDC偶联药物的载荷为放射性核素。由于载荷的不同，RDC对连接子的要求与ADC也有所不同。ADC的连接子需要在药物内化至病变细胞后，在酶促作用下裂解，使毒素脱离靶头发挥细胞杀伤作用，RDC则是在肿瘤细胞附近或细胞内通过发射例如a、b或γ射线发挥细胞杀伤或显像作用。
不过，ADC作为相对成熟的药物研发方向都有着不可避免的药物毒性问题，更何况是这些“拓展”篇。因此，在进行临床试验时需格外注意剂量问题。设置治疗期限上线，减少慢性和潜在的永久性不良事件的发生；其次，由于体重会影响ADC的药代动力学特征，会导致体重较大的受试者出现药物过量的风险，应设置合理的剂量上限；最后，给药频率是另一个影响ADC安全性的关键变量，选择分次给药也可能降低不良反应事件发生率。那么，最后一个季度中，您认为还有那些ADC事件值得一提呢？欢迎朋友们留言补充！
参考资料：
1.https://www.harbourbiomed.cn/news/303.html2.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-completes-acquisition-seagen
3.https://zhuanlan.zhihu.com/p/6717299264.https://www.esmo.org/5.https://news.abbvie.com/6.https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/08/2792963/0/en/EnGeneIC-granted-FDA-Fast-Track-Designation-for-Novel-Armed-Nanocell-Drug-Conjugate-ANDC-Pancreatic-Cancer-Therapeutic.html7.https://mp.weixin.qq.com/s/NrIniHu1c8v9BXfuIvl_VQ
8.https://mp.weixin.qq.com/s/oSbwgq4Gwcc5JJWtlSCciw9.https://mp.weixin.qq.com/s/gm5W5slMOroV7I8bmpMlOg10.https://mp.weixin.qq.com/s/EEay5EiGNXA7hQm3aWz2Ew11.https://www.biospace.com/article/gsk-inks-potential-1-7b-adc-deal-with-china-s-hansoh-pharma/12.其他公开资料